Koordination:
H. Hauser, Graz
Unter Mitarbeit von:
D. Öfner-Velano, Innsbruck
M. Klimpfinger, Graz
M. Hold, Wien
Grundsatz
Die Prognose von Patienten mit Magenkarzinom wird von tumorspezifischen und therapieabhängigen Faktoren bestimmt. Tumorspezifische Faktoren, die das rezidivfreie Intervall bzw. Gesamtüberleben beeinflussen sind: Infiltrationstiefe, Lymphknotenbefall, Fernmetastasen, histologischer Tumortyp, Tumorlokalisation, Proliferationsrate, Invasivität und Metastasierungsfähigkeit. Unter den therapieassoziierten Prognosefaktoren nehmen Radikalität und Sorgfalt der Operation derzeit immer noch den wesentlichsten Stellenwert ein. Weitere therapieassoziierte Faktoren sind das Ansprechen auf eine neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie mit/ ohne Biomodulatoren, (intraoperative) Radiatio-, Immuntherapie sowie Operationszeitpunkt nach Diagnosestellung.
Ziel
Durch Analyse und Beachtung prognostischer Faktoren eine genauere Voraussage über den individuellen Krankheitsverlauf zu erhalten, durch Kennntnis der Prognosefaktoren prognostisch unterschiedliche Subgruppen zu definieren und letztlich eine risikoadaptierte Therapie durchzuführen und damit eine Verbesserung der individuellen Prognose zu erreichen.
Gesicherte prognostische Aussagekraft kommt beim Magenkarzinom dem Tumorstadium (0-IV) auf der Basis der TNM-Klassifikation der UICC zum Zeitpunkt der Operation zu. Es werden Infiltrationstiefe (T), Lymphknotenbefall (N) und Fernmetastasen (M) erfaßt. Die Tumorgröße scheint beim Magenkarzinom nur einen indirekten Effekt auf die Prognose auszuüben. Weitaus größere Bedeutung hat die Infiltrationstiefe, die nur bei exophytisch wachsenden Tumoren mit der horizontalen Tumorausdehnung zu korrelieren scheint. Mit zunehmender Infiltrationstiefe findet sich eine signifikante Prognoseverschlechterung. Bezüglich des makroskopischen Tumortyps haben Tumoren vom Typ Borrmann I (polypös) und II (ulzerierend) nach kurativer Operation mit ca. 45% eine fast idente globale 5-Jahresüberlebensrate, während Tumoren vom Typ Borrmann III (ulzerierend und infiltrativ) sowie Borrmann IV (diffus infiltrativ mit 20,7% bzw. 6.3%) eine wesentlich schlechtere Prognose aufweisen (Lawrence 1973).
Die meisten Autoren berichten über wesentlich schlechtere Langzeitergebnisse bei Tumoren des oberen Magendrittels bzw. Kardia, während Karzinome des unteren und mittleren Magendrittels annähernd die gleiche Prognose bieten.
Hinsichtlich des histologischen Tumortyps besitzen Tumoren vom Intestinaltyp nach Laurén eine bessere Prognose als Karzinome vom diffusen Typ nach Laurén. Dies läßt sich jedoch nicht für Magenfrühkarzinome feststellen. Auch die Ming Klassifikation, die zwischen expansivem und infiltrativem Tumortyp unterscheidet, besitzt prognostische Relevanz. Ihr Nachteil besteht darin, daß sie nur am Operationspräparat durchgeführt werden kann.
Prognostische Faktoren beim Magenkarzinom
GESICHERT
- TNM-Klassifikation
- Tumorlokalisation
- chirurgische Radikalität
- histologischer Tumortyp nach Laurén
- Klassifikation nach Ming
- Klassifikation nach Borrmann
- histologisches Tumorgrading
NICHT GESICHERT
(Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Untersuchungen)
- Proliferationsmarker (AgNORs, Ki-67, PCNA)
- DNA-Gehalt
- genetische Alterationen (p53, c-erbB2 u.a.)
- Zelladhäsionsmoleküle (E-Cadherin)
- Wachstumsfaktoren/Rezeptoren (TGF-alpha, TGF-beta)
- biochemische Tumormarker (CEA, CA19-9 u.a.)
Neben der Infiltrationstiefe (pT-Kategorie der UICC) ist der Lymphknotenbefall (pN-Kategorie) der zweite wesentliche Prognosefaktor beim Magenkarzinom. So lag z. B. im Erlanger Patientengut die 5-Jahresüberlebensrate bei Magenkarzinomen mit tumorfreien Lymphknoten (pNO) bei 71%, während bei befallenen Lymphknoten mit einem Abstand von bis zu 3 cm vom Primärtumor (pN1) nur mehr 31% der Patienten länger als 5 Jahre nach der Operation lebten.
Vorhandensein von Fernmetastasen bei Diagnosestellung bedeutet ebenfalls eine wesentlich schlechtere Prognose.
Selbstverständlich verschlechtert sich die Prognose auch entscheidend, wenn ein Residualtumor zurückgelassen wurde (R1 = Tumor mikroskopisch, R2 = Tumor makroskopisch nachweisbar). So zeigten die globalen Erlanger Ergebnisse für R0-Resektionen (kein Residualtumor) eine 5-Jahresüberlebensrate von 48%, während bei R1 bzw. R2-Resektion nur wenige Patienten die 5-Jahresgrenze erreichten. Weitere histologische Kriterien wie die Größe der Lymphknotenmetastasen, Durchbruch durch die Lymphknotenkapsel, Lymphangiose, Blutgefäßeinbruch des Tumors, perineurale Invasion stellen keine eigenständigen Prognosefaktoren dar, da sie in der Regel mit den TNM-Kategorien bzw. dem Tumorstadium 0-IV bereits miterfaßt sind.
Mittels biochemischer Tumormarker (z.B. AFP, CEA, CA 19-9, Estrogen-rezeptor related protein, urinary pepsinogen I, C1-Inhibitor, IgG, C4, etc) werden ebenfalls Prognosebeurteilung und Definition prognostisch relevanter Subgruppen, vor allem aber die Rezidiverfassung versucht.Auch die DNA-Ploidie soll nach neueren Untersuchungen prognostische Relevanz für das Magenkarzinom besitzen. So zeigten aneuploide Magenkarzinome übereinstimmend in mehreren Untersuchungen eine wesentlich schlechtere Prognose als diploide Tumoren.
Der Nachweis molekulargenetischer Veränderungen wie Genamplifikation (K-sam, c-erb B2, c-met) oder Punktmutation (c-K-ras, p53) im Tumorgewebe ist derzeit Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Untersuchungen. Erste Erfahrungen als Prognosefaktoren beim Magenkarzinom liegen mit c-erb B2 vor.
Ebenfalls im Fluß sind die Untersuchungen bezüglich growth factor/receptor System und Cytokinen, die beim Magenkarzinom überexprimiert werden (assoziiert mit TGF-beta Typ I Rezeptor Reduktion).
In Zukunft könnten auch immunohistochemisch nachweisbare Proliferationsmarker wie das Ki-67, das proliferating cell nuclear antigen (PCNA), die einen Rückschluß auf den Prozentsatz der sich im Zellzyklus befindlichen Tumorzellen ermöglichen, eine Rolle spielen. Die Quantifizierung der sogenannten „argyrophilen Nukleus Organisator Regionen assoziierten Proteine“ (agNORs) bringt zusätzlich Informationen über die Geschwindigkeit, mit der Tumorzellen den Zellzyklus durchlaufen.
Weiters werden derzeit verschiedene Zelladhäsionsmoleküle, wie z.B. das E-Cadherin, hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Metastasierung von Magenkarzinomen eingehend wissenschaftlich untersucht.
Der Verlauf der Erkrankung selbst, die Länge des rezidivfreien Intervalls (Zeitraum zwischen Primärtherapie und Auftreten eines Rezidives), sowie der Effekt therapeutischer Maßnahmen ermöglicht ebenfalls prognostische Aussagen.
Zusammenfassung
Tumorspezifische und therapieabhängige Parameter bestimmen die Prognose des Magenkarzinoms. Neben den weitgehend definierten pathomorphologischen Prognosefaktoren sind biochemische, molekulargenetische, sowie proliferationskinetische Faktoren derzeit hoffnungsvolle Gebiete intensiver wissenschaftlicher Untersuchungen. Eine Verbesserung der derzeit noch immer schlechten Prognose des Magenkarzinoms ist einerseits durch gesundheitspolitische Maßnahmen zur Steigerung der Früherkennung (vermehrte Aufklärung der Bevölkerung, Änderung der Ernährungsgewohnheiten, Gesundenuntersuchungen, gesteigerter Einsatz von Hämoccult-Untersuchungen und Gastroskopien bei speziellen Risikogruppen), andererseits durch adäquate chirurgische und ev. adjuvante Therapiemaßnahmen zu erreichen.